關注質(zhì)子泵抑制劑長期治療的不良反應

近年來，關于長期服用PPI所致不良反應的報道越來越多，尤常見于65歲以上老年人。有學者報道急性冠狀動脈綜合征患者同時服用氯吡格雷和PPI，抗血小板藥物的療效降低。這些發(fā)現(xiàn)引起了廣大醫(yī)生尤其是消化科醫(yī)生對是否要合并應用PPI以及PPI長期應用不良反應的關注。質(zhì)子泵抑制劑（ proton pump inhibitors，PPI）是一類弱堿性的苯并咪唑類化合物，通過降低胃黏膜壁細胞中質(zhì)子泵活性抑制胃酸分泌，可用于治療胃食管反流病、消化性潰瘍、胃泌素瘤等相關疾病。短期服用不良反應輕微，停藥后可消失，已成為臨床最常使用的藥物之一。

1. PPI制劑與其他藥物合用引起的不良反應

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者長期服用抗血小板藥物可有效預防急性冠狀動脈綜合征再發(fā)，而抗血小板藥物可導致消化道黏膜破損，增加了消化道出血的風險。

為了降低抗血小板藥物引起的消化道出血風險，2008年美國心臟病學會基金會（ ACCF）/美國胃腸道疾病學會（ACG）/美國心臟協(xié)會（ AHA）專家共識建議有消化道出血風險的患者行雙聯(lián)抗血小板治療時可聯(lián)合應用PPI。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PPI聯(lián)合氯吡格雷引起的不良反應發(fā)生率高于單用氯吡格雷，考慮兩者合用可能促進了不良反應的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)PPI與抗血小板藥物合用可減弱抗血小板類藥物的活性，增加心血管事件的發(fā)生率。

為此，2010年ACCF/ACG/AHA共識指出，在消化道出血風險較低時可采用H：受體阻滯劑；考慮到PPI與氯吡格雷半衰期均小于2h，兩者間隔服藥可減少心血管不良事件的發(fā)生。

2. 感染風險

眾所周知，胃酸在體內(nèi)是殺滅食物中細菌的最后一道防線，除幽門螺桿菌外，多數(shù)細菌無法適應胃內(nèi)酸性環(huán)境。PPI可減少胃酸分泌，延長胃排空時間，增加細菌進入機體的機會，增加消化道以及全身感染的發(fā)生率，尤其是大劑量長期使用的患者。常見感染包括難辨梭菌感染和小腸細菌過度生長，在肝硬化合并腹水患者，可增加自發(fā)性細菌性腹膜炎發(fā)生風險。

服用PPI可增加肺炎發(fā)生率。應用PPI發(fā)生感染的患者，治療除加用抗生素外，可短期使用硫糖鋁治療原發(fā)的消化系統(tǒng)疾病?；颊唛L期應用PPI藥物時，應警惕感染的風險，尤其是老年和免疫力低下患者。

3. 腫瘤風險

有研究發(fā)現(xiàn)，PPI可減弱胃竇D細胞分泌生長抑素，促進G細胞分泌胃泌素，致高胃泌素血癥。胃泌素增高可導致多種組織萎縮，并刺激體外培養(yǎng)的腫瘤細胞包括結腸癌細胞的生長。

而近年來一些大規(guī)模的研究并未發(fā)現(xiàn)服用PPI患者結腸癌風險增加。動物實驗發(fā)現(xiàn)大鼠高胃泌素血癥導致胃類癌的發(fā)生，高胃泌素血癥也可導致腸嗜鉻細胞生長，促進類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生，也可能增加胃癌風險。

此外，有研究表明，部分Barrett食管患者長期服用PPI，當胃泌素水平升高到一定程度時，可能導致食管腺癌發(fā)生風險增加。雖然目前尚無直接證據(jù)表明長期服用PPI可導致腫瘤，但可能增加其風險，也不容忽視。對于必須應用PPI的患者，也不必因噎廢食，定期檢查可及時發(fā)現(xiàn)。

4. 其他不良反應

由于胃酸分泌受抑制，一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些營養(yǎng)物質(zhì)如維生素C、鐵、鎂、鈣等吸收減少，導致相應營養(yǎng)物質(zhì)不足，尤其對于合并胃炎的患者。

PPI引起急性間質(zhì)性腎炎（ AIN）的報道越來越多，其中奧美拉唑占12%，是引起AIN最常見的單藥。老年、合并腎功能不全患者服用PPI，應注意監(jiān)測腎功能。與其他多數(shù)藥物一樣，在特異質(zhì)個體中，PPI也可引起過敏反應。

PPI是強力的胃酸分泌抑制劑，對于長期和大劑量服用者，一定要權衡利弊。PPI并非治療消化系統(tǒng)疾病的靈丹妙藥，長期不規(guī)律服用可能出現(xiàn)不良反應，應按照PPI適應證的劑量和療程服用。

研究發(fā)現(xiàn)53%-69% PPI處方用藥指征不明確，造成藥物濫用。PPI雖然是處方藥，但在門診和藥店均可購買，且部分患者在PPI療程結束后因癥狀反復發(fā)作而自行長期服藥，而多數(shù)嚴重不良反應見于長期服用PPI的患者，因此需相關部門和醫(yī)療機構聯(lián)合，規(guī)范PPI藥物市場，加強對處方藥的監(jiān)管。臨床醫(yī)生在給予患者PPI治療時，要衡量藥物的有效性和風險，謹慎用藥。